Мышечная дистрофия Дюшенна

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) – редкое наследственное, неуклонно прогрессирующее, фатальное заболевание, приводящее к необратимому разрушению мышечных клеток на фоне отсутствия или недостаточной функции дистрофина³.

Подробнее о диагностике ->

МДД развивается в результате X-сцепленной мутации в гене дистрофина. Согласно мировой эпидемиологии, распространенность составляет 1 на 5000 новорожденных мальчиков.⁴

В России средний возраст постановки диагноза составляет 7-8 лет.⁵ При этом утрата способности самостоятельно передвигаться наступает уже в 10-15 лет.^3,6

Ранняя диагностика – один из элементов в продлении амбулаторного периода у пациентов с МДД и лучшего эффекта от патогенетической терапии.³

Терапия путем пропуска экзона

Ген дистрофина состоит из 79 экзонов, в которых содержится информация о последовательности аминокислот в белке дистрофине. Дистрофин – структурный белок, который отвечает за прочность, стабильность и функциональную активность мышечных волокон.³

В норме белок дистрофин состоит из четырех структурных частей (доменов) – N-концевой домен соединен с актиновыми нитями миоцита, основной домен обеспечивает гибкость молекулы, цистеин-богатый домен и С-концевой домен, формирующий дистрогликановый комплекс с мембраной миоцита.⁷

Здоровый ген дистрофина

Полноценный белок

Мутация в гене дистрофина

Нефункциональный белок

Экзоны 1-51

Экзон 52

Экзон 53

Экзоны 54-79

У пациентов с миодистрофией Дюшенна делеция в гене дистрофина приводит к отсутствию или выработке нефункционального белка (из-за сдвига рамки считывания синтез белка обрывается на делеции).

Белок синтезируется только до делеции. Далее происходит сдвиг рамки считывания
и белок не может синтезироваться. Такой белок не может выполнять свои функции
и быстро разрушается.

Подробнее о структуре гена DMD^7,8

Номер экзона

Последовательность экзонов

Собранная рамка

Изображение адаптировано с:

Зотова Е.Д. и др. Анализ фенотипических проявлений делеций в гене дистрофина в контексте эффективности пропуска экзонов как метода терапии наследственных дистрофинопатий // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2016 - №. 3. - C. 23-29
Nicolas A. et al. Assessment of the structural and functional impact of in-frame mutations of the DMD gene, using the tools included in the eDystrophin online database // Orphanet journal of rare diseases. - 2012. - T. 7. - Nº. 1. - P. 1-15

Подробнее ->

Как работает терапия путем пропуска экзона

Схематичное изображение здорового гена DMD

Ген дистрофина (DMD) состоит из 79 экзонов. Экзоны, подобно программному коду, являются инструкцией по созданию полноценного белка дистрофина³

Делеция в гене DMD

Вследствие делеции гена DMD происходит удаление одного или нескольких экзонов. Это приводит к сдвигу рамки считывания и нарушению синтеза белка после делетированных экзонов. Фрагмент белка нефункционален и быстро разрушается³

Лечение путем пропуска экзона 53

У пациентов с МДД, подходящих для терапии путем пропуска 53 экзона, в процессе синтеза МРНК восстанавливается рамка считывания¹

Укороченный дистрофин

Благодаря пропуску экзона 53 вилтоларсен восстанавливает рамку считывания и позволяет синтезировать укороченный на размер делеции, но функциональный белок дистрофин¹

Вилтоларсен показан для лечения МДД у пациентов с мутацией гена DMD, у которых генетическое тестирование подтвердило наличие мутации гена дистрофина, поддающейся лечению путем пропуска 53 экзона, с момента постановки диагноза.¹

Лечение путем пропуска экзона – терапевтический подход, позволяющий «скрыть» экзон, который находится рядом с делетированным экзоном (или экзонами) у пациентов с МДД, таким образом восстановив рамку считывания.

Посмотрите видео с подробным объяснением механизма действия терапии

Таблица с делециями гена DMD, поддающимися лечению путем пропуска экзона 53⁹:

Зеленым цветом выделены ячейки с наиболее часто встречающимися делециями, которые можно скорректировать с помощью вилтоларсена

Зарегистрированное показание вилтоларсена — терапия миодистрофии Дюшенна при подтвержденной мутации, поддающейся пропуску 53 экзона¹

Способствует увеличению экспрессии дистрофина²

Повышает уровень дистрофина у 100 % пациентов, по данным клинического исследования²

Общая характеристика
лекарственного препарата

Лечение МДД у пациентов с подтвержденной мутацией гена DMD, у которых генетическое тестирование подтвердило наличие делеции гена дистрофина, поддающейся лечению путем пропуска 53 экзона¹

Без возрастных ограничений (с момента постановки диагноза)¹

Включение в перечень для закупок фонда «Круг добра»

Российские центры (пациенты) были включены в международные клинические исследования вилтоларсена

Разработка и производство

Разработан в Японии компанией Nippon Shinyaku (Киото) совместно с Национальным центром неврологии и психиатрии (Токио)

Готовая лекарственная форма вилтоларсен производится в Японии компанией Fuji Yakuhin

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества Вилтепсо осуществляется на заводе группы компании «Р-Фарм» в соответствии
со стандартами GMP

История разработки и применения вилтоларсена

Начало
клинических исследований

2013

Регистрация
в Японии
и США

2020

Включение российских центров
в ММКИ III фазы

2021

Включение
в перечень для закупок фонда «Круг добра»

2022

Локализация произ-водства и контроля качества ГЛФ в России

2023

Получение регистрацион-ных удостоверений
в России и Казахстане

2024

Данные по клинической эффективности

В ходе клинических исследований вилтоларсен продемонстрировал увеличение экспрессии дистрофина к 24-й неделе терапии²

Среднее увеличение экспрессии дистрофина = 6 % от нормы на фоне терапии вилтоларсена (80 мг/кг/нед.)

Среднее увеличение экспрессии дистрофина почти до 6 % от нормы на фоне терапии вилтоларсена (80 мг/кг/нед.)

Для каждого пациента указан прирост дистрофина в кратном (значение сверху) и в процентном (значение снизу) соотношении

Клинические исследования

Функциональный дистрофин в скелетных мышцах

Иммунофлюоресцентное окрашивание продемонстрировало увеличение уровня дистрофина на фоне терапии вилтоларсеном в мембранах миоцитов скелетной мускулатуры, т.е. именно в тех зонах, которые необходимы для поддержания здоровья мышечной ткани.

У 100 % пациентов отмечалось увеличение уровня дистрофина на фоне терапии вилтоларсеном²

Уровни дистрофина до лечения и после 24-недельной терапии

В клиническом исследовании второй фазы у 100 % пациентов в возрасте 4-10 лет отмечалось увеличение уровня дистрофина на фоне терапии вилтоларсеном. Средний уровень увеличения составил 6 % от нормы в сравнении с 0,6 % на момент начала лечения. Статистически значимая разница в увеличении уровня экспрессии дистрофина была показана по данным вестерн-блоттинга – валидированного, высокочувствительного и воспроизводимого метода.

Подробнее о клинических исследованиях ->

Режим дозирования и способ введения

Введение препарата должно проводиться под наблюдением врача

Лечение вилтоларсеном может проводиться как в стационаре,
так и амбулаторно

Вилтоларсен вводится еженедельно в виде внутривенной инфузии

Доза препарата рассчитывается индивидуально. Рекомендованная доза – 80 мг/кг

Раствор вводится в течение примерно 60 минут

Готовый раствор не требует фильтрации

Расчет дозы для инфузии вилтоларсена

Вилтоларсен выпускается в виде раствора во флаконах, предназначенных для однократного внутривенного введения (250 мг в 5 мл). Доза рассчитывается индивидуально, исходя из веса пациента. Рекомендованная доза – 80 мг/кг еженедельно в виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 60 минут.

Расчет дозы витоларсена ->

Инфузию препарата рекомендовано вводить сразу после приготовления. Если это невозможно, следуйте рекомендациям ниже:

Инфузию необходимо начать не позднее чем через 5 часов после приготовления раствора (с учетом 1 часа на введение препарата) в случае его хранения при комнатной температуре. Завершить процедуру нужно не позднее чем через 6 часов.

Вилтоларсен вводится внутривенно. После инфузии систему внутривенного доступа следует промыть физиологическим раствором. Фильтрация препарата не требуется.

НЕ следует смешивать вилтоларсен с другими препаратами в одном инфузионном мешке и/или в рамках одной инфузии.

Готовый раствор может храниться в холодильнике (2-8° С) в течение 24 часов.

Полезные ссылки

Клинические рекомендации

Методические рекомендации

8 800 100 17 60

Программа диагностики миопатии Дюшенна/Беккера

Благотворительный фонд «Гордей»

Ассоциация детских неврологов в области миологии НЕОМИО

Благотворительный фонд «МойМио»

Благотворительный фонд «Круг добра»

Всероссийское общество орфанных заболеваний

Список литературы

1. Общая характеристика лекарственного препарата Вилтепсо (МНН вилтоларсен) ЛП №(006482)-(РГ-RU) от 07.08.2024.

2. Clemens P. R. et al. Safety, tolerability, and efficacy of viltolarsen in boys with Duchenne muscular dystrophy amenable to exon 53 skipping: a phase 2 randomized clinical trial // JAMA neurology. — 2020. — T. 77. — № 8. — P. 982–991. Клеменс П.Р и др. Безопасность, переносимость и эффективность вилтоларсена у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна, поддающейся пропуску 53 экзона: рандомизированное клиническое исследование 2-й фазы // Журнал Американской Медицинской Ассоциации Неврологии. — 2020. — T. 77. — № 8. — С. 982–991.

3. Клинические рекомендации. Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна. Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера. МЗ. 2023.

4. Walter M. C., Reilich P. Recent developments in Duchenne muscular dystrophy: facts and numbers //Journal of cachexia, sarcopenia and muscle. – 2017. – Т. 8. – №. 5. – С. 681. Уолтер М. С., Райлих П. Последние достижения в лечении мышечной дистрофии Дюшенна: факты и цифры //Журнал кахексии, саркопении и мышечной дистрофии. – 2017. – Т. 8. – №. 5. – С. 681

5. Зинина Е. В. и др. Изменение спектра выявленных мутаций в гене DMD в зависимости от методических возможностей лаборатории // Нервно-мышечные болезни. — 2023. — Т. 13. — № 1. — С. 33–43.

6. Sinha R. et al. Duchenne muscular dystrophy: Case report and review // Journal of family medicine and primary care. – 2017. – Т.6. - №.3. Р.654. Синха Р. и др. Мышечная дистрофия Дюшенна: клинический случай и обзор // Журнал семейной медицины и первичной медицинской помощи. – 2017. – том 6. - №3. С.654

7. Зотова Е.Д. и др. Анализ фенотипических проявлений делеций в гене дистрофина в контексте эффективности пропуска экзонов как метода терапии наследственных дистрофинопатий //Вестник Российского государственного медицинского университета. – 2016. - №.3. – С.23-29

8. Nicolas A. et al. Assessment of the structural and functional impact of in-frame mutations of the DMD gene, using the tools included in the eDystrophin online database // Orphanet journal of rare diseases. – 2012. – Т.7. - №.1. – Р. 1-15.Николас А. и др. Оценка структурного и функционального воздействия мутаций в гене дистрофина без сдвига рамки считывания с использованием инструментов, включенных в онлайн-базу данных eDystrophin // Орфанетский журнал редких заболеваний. – 2012. – Том 7. - №1. – с. 1-15

9. Методические рекомендации. Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна. Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера. Ранняя диагностика. Терапия не зарегистрированными не территории Российской Федерации лекарственными препаратами. // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. — 2023. — Т. 102. — № 6. — Приложение.

Мышечная дистрофия Дюшенна

Терапия путем пропуска экзона

Подробнее о структуре гена DMD^7,8

Как работает терапия путем пропуска экзона